對(duì)話 | 與中國(guó)工程院外籍院士曹義海共話“餓死腫瘤”學(xué)說(shuō) 腫瘤的未來(lái)研究方向是什么？

每經(jīng)記者｜林姿辰  甄素靜    每經(jīng)編輯｜董興生    

“人與血管同壽。”

這句出自19世紀(jì)法國(guó)名醫(yī)卡博尼斯的名言，揭示了血管與人類壽命的緊密聯(lián)系，也詮釋著曹義海從事30多年的血管疾病研究。自1993年獲得瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院博士學(xué)位后，曹義海前往美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院Folkman實(shí)驗(yàn)室從事博士后研究，開始研究“抑制腫瘤血管新生”。

如今，作為同時(shí)擁有中國(guó)工程院外籍院士、歐洲科學(xué)院院士、美國(guó)國(guó)家發(fā)明家科學(xué)院院士“三重頭銜”的醫(yī)學(xué)科學(xué)家，曹義海仍在深耕血管生成領(lǐng)域，試圖解開這張"生命之網(wǎng)"在癌癥、代謝、眼科、心血管等疾病中的隱秘邏輯。

2022年，曹義海率領(lǐng)團(tuán)隊(duì)在《Nature》期刊發(fā)表了一項(xiàng)研究，提出通過(guò)寒冷激活棕色脂肪抑制腫瘤生長(zhǎng)的全新理念，進(jìn)一步拓展了“餓死腫瘤”的機(jī)制。不過(guò)，由于腫瘤代謝過(guò)程的復(fù)雜性，單純基于“餓死腫瘤”機(jī)制研發(fā)的腫瘤藥物并沒有得到特別顯著的效果。

曹義海始終將科研版圖錨定在"醫(yī)學(xué)無(wú)國(guó)界"的坐標(biāo)系上，對(duì)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究的"倒推式創(chuàng)新"思維，讓他的醫(yī)學(xué)研究不只停留在論文和功利性藥物研究上。近日，曹義海在接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者專訪時(shí)強(qiáng)調(diào)，科研的核心在于原始性創(chuàng)新，必須更加注重基礎(chǔ)和機(jī)制性研究。另外，在國(guó)內(nèi)某些腫瘤高發(fā)區(qū)域，是否建立了相應(yīng)的早期篩查體系，也是值得持續(xù)關(guān)注的課題。

以下專訪內(nèi)容以受訪者自述形式展開：

“餓死腫瘤”走了多遠(yuǎn)？

“餓死腫瘤”這個(gè)理念，聽起來(lái)很簡(jiǎn)單，但實(shí)際操作起來(lái)卻非常復(fù)雜。腫瘤的生長(zhǎng)需要能量，這些能量主要來(lái)源于葡萄糖代謝。腫瘤細(xì)胞的代謝方式與正常細(xì)胞不同，它們通過(guò)葡萄糖代謝產(chǎn)生能量，而這種代謝方式是腫瘤細(xì)胞不斷增生的基礎(chǔ)。

如果我們能夠干擾葡萄糖的代謝途徑，理論上是可以抑制腫瘤生長(zhǎng)的。然而，目前針對(duì)葡萄糖代謝的藥物在臨床上還沒有真正得到廣泛應(yīng)用，原因是葡萄糖代謝不僅存在于腫瘤細(xì)胞中，也存在于正常組織和臟器中。如果直接抑制葡萄糖代謝，可能會(huì)對(duì)正常組織產(chǎn)生毒性作用，這顯然是不可取的。

1971年，F(xiàn)olkman提出治療腫瘤新學(xué)說(shuō)，即通過(guò)抑制新生血管來(lái)減少腫瘤的血液供應(yīng)。腫瘤的葡萄糖主要來(lái)自血管，如果我們能減少血液供應(yīng)，理論上就可以“餓死”腫瘤。但問(wèn)題在于，抗血管藥物并不能完全消除已經(jīng)建立的血管。

腫瘤細(xì)胞不僅依賴葡萄糖代謝，還涉及脂代謝等其他代謝途徑。即使我們抑制了葡萄糖代謝，腫瘤細(xì)胞也可能通過(guò)其他代謝產(chǎn)物獲取能量，比如通過(guò)周邊脂肪細(xì)胞或其他細(xì)胞的代謝產(chǎn)物。總的來(lái)說(shuō)，“餓死腫瘤”這個(gè)理念是正確的，但它的機(jī)制非常復(fù)雜。要真正實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，可能需要同時(shí)阻斷多個(gè)代謝途徑，才能達(dá)到理想的效果。

從目前情況來(lái)看，可以判斷相關(guān)藥物是有效的。不管是在國(guó)外還是國(guó)內(nèi)，都開展了廣泛大樣本量的臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)結(jié)果與對(duì)照組相比，具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這也是這些藥物能夠獲批的原因。不過(guò)，雖然有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但它并非那種讓我們覺得是特效藥的程度，其臨床受益率還是有限的。針對(duì)臨床上遇到的問(wèn)題，我們正在研究如何進(jìn)一步提高這些藥物的治療效果。

我覺得，未來(lái)腫瘤藥物的研究方向可以分為兩大類。第一類是直接針對(duì)腫瘤組織的藥物，比如調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的藥物，包括抗血管藥物和免疫抑制劑，這些藥物通過(guò)改善腫瘤微環(huán)境來(lái)發(fā)揮作用。

第二類藥物則是作用于腫瘤以外的組織。腫瘤是一種全身性的疾病，它不僅影響局部的腫瘤組織，還會(huì)對(duì)全身的組織和臟器產(chǎn)生影響，從而影響患者的生活質(zhì)量和生存期。然而，針對(duì)這些全身性變化的藥物開發(fā)還非常少。例如，腫瘤患者常常會(huì)出現(xiàn)消瘦、免疫力下降等問(wèn)題，如果這類藥物能夠開發(fā)出來(lái)，對(duì)延長(zhǎng)患者的生存期和改善生活質(zhì)量將非常重要，治療腫瘤的最終目的是改善病人的生存期。

在腫瘤微環(huán)境的研究中，隨著對(duì)腫瘤微環(huán)境的進(jìn)一步探索，我們正在不斷發(fā)現(xiàn)新的靶點(diǎn)，這為開發(fā)更多有效的藥物提供了可能性。聯(lián)合用藥是未來(lái)治療腫瘤的重要方向，比如抗血管藥物與免疫抑制劑的聯(lián)合使用，其效果往往比單一藥物更好。為了更好地解決聯(lián)合用藥的問(wèn)題，研究人員正在開發(fā)雙靶點(diǎn)或多靶點(diǎn)的藥物。可以預(yù)見的是，未來(lái)腫瘤治療中聯(lián)合用藥的比例會(huì)越來(lái)越高，這將為患者帶來(lái)更多的希望。

要重視機(jī)制性的基礎(chǔ)研究，鼓勵(lì)從0到1的非共識(shí)創(chuàng)新

非共識(shí)的創(chuàng)新，往往是真正的創(chuàng)新。這些創(chuàng)新往往是大家沒想到的東西，和正常思維不太一樣，甚至聽起來(lái)有些不可思議。但正是這些非共識(shí)的理念，往往能夠帶來(lái)革命性的突破。

“求索計(jì)劃”是一個(gè)很好的例子。作為神經(jīng)與抗腫瘤藥物研發(fā)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的一部分，先聲藥業(yè)主導(dǎo)的“求索計(jì)劃”能夠支持非共識(shí)的創(chuàng)新項(xiàng)目，這本身就是一種很大的進(jìn)步。當(dāng)然，這種支持也伴隨著風(fēng)險(xiǎn)，可能投出資金卻得不到回報(bào)。但一旦成功，它可能就是真正的從0到1的創(chuàng)新。所以，我完全支持這種“求索計(jì)劃”，更欣賞這種敢于嘗試的精神。

科研的核心在于原始性創(chuàng)新。如果我們只是跟隨別人已經(jīng)做過(guò)的東西，意義不大。相反，像“求索計(jì)劃”這樣支持非共識(shí)、有特殊想法的項(xiàng)目，才是真正有可能帶來(lái)突破性成果的方向。這些項(xiàng)目從來(lái)沒有人做過(guò)，聽起來(lái)不可思議，但它們可能正是顛覆性創(chuàng)新的源泉。

中國(guó)和一些發(fā)達(dá)國(guó)家在醫(yī)藥研究領(lǐng)域的差距，很大程度上是因?yàn)槲覀冊(cè)陬嵏残詣?chuàng)新數(shù)量上的不足。而這種從0到1的創(chuàng)新，必須基于真正的基礎(chǔ)研究。基礎(chǔ)研究一定要深入，一定要聚焦，從機(jī)制上解決真正的問(wèn)題。在研究機(jī)制的過(guò)程中，可能并不是為了開發(fā)藥物，而是為了了解一個(gè)生物過(guò)程的本質(zhì)。但當(dāng)深入了解機(jī)制后，可能會(huì)在不同的環(huán)節(jié)發(fā)現(xiàn)新的藥物靶點(diǎn)。

這正是歐美國(guó)家多年來(lái)通過(guò)漫長(zhǎng)的基礎(chǔ)研究積累，能夠產(chǎn)生大量從0到1創(chuàng)新的原因。而我們?nèi)绻胍獙?shí)現(xiàn)從0到1的突破，就必須更加注重基礎(chǔ)研究和機(jī)制性研究。即使你原本并不是從事藥物開發(fā)的，但在研究過(guò)程中，你可能會(huì)發(fā)現(xiàn)這些研究是成藥的重要基礎(chǔ)。

一個(gè)很好的例子是丹麥開發(fā)的司美格魯肽減肥藥物。它最初是基于對(duì)胰島素分泌和葡萄糖代謝機(jī)制的研究，而這些機(jī)制的研究最終推動(dòng)了非常有效的藥物開發(fā)。所以，我非常主張深入的基礎(chǔ)性、機(jī)制性研究。只有通過(guò)深入研究，我們才能找到真正的突破點(diǎn)。

不過(guò)，還需要注意的是，藥物開發(fā)從0到1的項(xiàng)目需要有人支持，需要經(jīng)費(fèi)。一些企業(yè)家和投資者可能認(rèn)為這些項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)太大，他們更傾向于投資那些回報(bào)可能性較大的項(xiàng)目。但在國(guó)外，尤其是歐美國(guó)家，確實(shí)有機(jī)制支持非常早期的項(xiàng)目。無(wú)論是大學(xué)、政府還是私人投資者，他們都愿意支持這些高風(fēng)險(xiǎn)的項(xiàng)目，即使可能沒有回報(bào)。

不過(guò)，在國(guó)內(nèi)我也看到了積極變化，中央政府特別重視創(chuàng)新性研究的投入，醫(yī)藥企業(yè)也積極響應(yīng)政府的號(hào)召，大力投入創(chuàng)新項(xiàng)目研發(fā)，比如"求索計(jì)劃"正在構(gòu)建類似的創(chuàng)新生態(tài)。這個(gè)計(jì)劃支持那些看似天馬行空卻可能改變醫(yī)學(xué)格局的早期項(xiàng)目，為它們創(chuàng)造機(jī)會(huì)，解決我們的“卡脖子”技術(shù)短板，這是一個(gè)很大的進(jìn)步。

瑞典的癌癥雙重預(yù)防機(jī)制值得借鑒

在腫瘤預(yù)防體系方面，我想結(jié)合在瑞典的觀察談?wù)劯惺堋Ｈ鸬渥⒅卦缙诤Y查干預(yù)，比如針對(duì)肺癌這種全球高發(fā)癌種，他們不僅開展控?zé)熯\(yùn)動(dòng)，更會(huì)為高危人群建立終身追蹤檔案。對(duì)有家族遺傳史的高危人群，會(huì)重點(diǎn)關(guān)注，做到早期和定期篩查。

從腫瘤類型來(lái)看，瑞典肺癌的發(fā)病率在全球較高，其次是女性乳腺癌、男性前列腺癌，以及與高脂飲食相關(guān)的結(jié)腸癌等。在中國(guó)，消化道相關(guān)的腫瘤發(fā)病率相對(duì)較高，比如食管癌、胃癌和肝癌等。這種地域性特征提示我們，腫瘤的發(fā)生與當(dāng)?shù)仫嬍辰Y(jié)構(gòu)和生活習(xí)慣密切相關(guān)。因此，預(yù)防策略必須結(jié)合當(dāng)?shù)貙?shí)際情況，特別是對(duì)飲食結(jié)構(gòu)、環(huán)境因素等致癌誘因的管控。

遺傳性腫瘤防控方面，瑞典對(duì)有家族遺傳史的人群進(jìn)行系統(tǒng)定時(shí)追蹤，比如對(duì)結(jié)腸息肉患者進(jìn)行定期腸鏡篩查，對(duì)BRCA基因（乳腺癌易感基因）突變攜帶者實(shí)施乳腺健康管理。這種精準(zhǔn)預(yù)防顯著降低了遺傳相關(guān)腫瘤的發(fā)病率。

腫瘤發(fā)生機(jī)制確實(shí)復(fù)雜，未來(lái)結(jié)合人工智能分析篩查，我們完全有可能在腫瘤形成前實(shí)施干預(yù)。隨著表觀遺傳學(xué)等新興學(xué)科的發(fā)展，未來(lái)甚至可以通過(guò)調(diào)控基因表達(dá)來(lái)預(yù)防腫瘤發(fā)生。這些技術(shù)進(jìn)步，讓我對(duì)降低腫瘤發(fā)病率充滿信心。